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发布日期:2020/6/3 16:08:49
    
     







 Buchwald–Hartwig偶联反应是非常常用的由芳基卤代物或芳基磺酸酯与胺进行偶联制备芳胺的反应。此反应的主要特点是利用催化量的钯和富电子配体进行偶联反应。
      1983年,Migita报道了钯催化的芳基溴化物和锡酰胺的偶联反应。1994年,两个独立的研究报道同时发表,一个是Hartwig课题组,他们解释了此反应的反应中间体和催化活性物;另一个是Buchwald课题组,他们对此方法进行改进,避免分离高毒不稳定的锡酰胺底物的新方法。1995年,两个课题组分别同时发表了钯催化的利用胺和芳基卤代物的C−N偶联反应。此反应也被命名为Buchwald–Hartwig偶联反应。此反应在被发现后了25年里,广泛应用于学术研究和工业生产中,2016年有报道称在2014年发表的药物化学论文中至少有10%使用过一次Buchwald-Hartwig偶联反应,这正表明了此反应在制药研发中的重要性。

                                              
Organic Process Research & Development 201923, 1478-1483】
       

       此反应发现之初使用的配体是P(Ar)3-型配体(P(o-tolyl)3),反应机理通常是经过以一下几个历程进行的:氧化加成,胺配位,脱质子,还原消除。
  
        除了较早应用的P(o-tolyl)3P(t-Bu)3等配体, 基于以上机理的研究,针对反应历程的各种阶段,发展了大量的新型配体:如双齿膦配体(CyPF-t-BuJosiPhosBinapXantPhos,DPPF等等),联芳基膦类配体(BrettPhosRuPhosXPhosSPhos,BippyPhos等等),氮杂环卡宾类配体光化学催化剂等。这些新型配体的出现迅速增加了Buchwald-Hartwig偶联反应的底物范围和反应效率。上述配体都已经商业化,在小辣椒试剂都可以买到。
   
 
       配体的选择是偶联反应成功的最关键因素,以应用最广泛的联芳基膦类配体为例,此类配体在空气中相对稳定,而且都是易于称量操作的固体。此类配体最早由Buchwald课题组应用于C-N偶联反应,最开始是DavePhosJohnPhos,后来突破性的发现了XPhosRuPhos,在各种胺的偶联反应中都表现出了很高的活性,2008年,又发现了在伯胺偶联中表现活性的BrettPhos,此类配体的发展也在不断更新中。在此类催化剂中增加磷原子上取代基的体积可以加速还原消除历程(AdBrettPhos),而富电子的取代基有助于加强氧化加成能力。相连的芳基可以阻止P的氧化使催化剂更稳定,并加速还原消除,相连芳基上的取代基则可以加速LPd的形成,与P相连芳基上的取代基则有助于还原消除(Me3(OMe)tBuXPhos)。BrettPhos更加适用于伯胺的偶联反应,而RuPhos更适用于仲胺的偶联反应【Chem. Sci.2011, 2, 27–50】。
           
 
      其他类型的配体也类似,各种通过改变配体的空间结构和取代基团来适应各种活性的底物的偶联反应,如芳基氯代物作为底物则需要氧化加成能力更强的配体,芳基碘代物作为底物时,碘离子则容易和两个Pd形成二聚体使其失去催化活性,而利用空间位阻较大的BrettPhos则只能形成单分子的氧化加成中间体。
 
 
反应实例
近期,Koji Kubota和Hajime Ito等人报道了,利用一种新的Xantphos(二烷基)钯催化的Buchwald-Hartwig偶联反应, 取得很好的效果,此催化剂对空气和水稳定,在无溶剂条件下直接加热活化,可以通过机械化学的方法在空气中直接制备得到。
      
Chem. Commun.2020, 56, 407-410】
 
 
2019年,A. D. Averina课题组报道了,钯/铜催化的伯胺和2-溴吡啶类化合物的Buchwald-Hartwig偶联反应,通过各类配体的筛选,发现DavePhos是生成单芳基化最高效的配体。
   
Russian Journal of Organic Chemistry2019, 5, 737–747】
 
       2019年,Shashank Shekhar和Guangxin Liang等人报道了利用Buchwald-Hartwig偶联反应大量(100kg底物)制备丙肝病毒聚合酶抑制剂Dasabuvir,利用t-BuBrettPhosVincePhos都可以得到近90%收率,>99.5%纯度的产物。
      
     

J. Org. Chem. 2019, 84, 4873−4892】
 
2018年,Petr Simuneka课题组报道了Pd/RuPhos催化的分子内Buchwald-Hartwig偶联反应关环得到稠环四氢吡啶类杂环化合物。
 
J. Heterocyclic Chem.2018, 55, 670-684】
 
2017年,Buchwald课题组,通过机理研究,发现了一种新的配体(EPhos)用于钯催化的伯胺和芳基氯代物的C-N偶联反应。基于XPhos在C3-位引入异丙氧基增加氧化加成后的中间体L(Ar)Pd(II)X的C配位异构体进而大幅度提高反应活性。之前常规条件下不能反应的高取代芳基氯代物物也能高产率的进行反应。
   
  
Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 10569 –10572】
 
2017年,P. M. MacQueen和M. Stradiotto报道了,在(CyPF-Cy)Ni(o-tol)Cl催化下,氨基磺酸芳基酯,氨基甲酸芳基酯或碳酸芳基酯和氨气或伯胺进行偶联反应。
  
Synlett 2017, 28, 1652–1656】
 
2017年,Michael J. Ferguson和Mark Stradiotto等人报道了,利用DPPF衍生物类配体与镍催化的芳基氯代物的C-N偶联反应。
   
Organometallics 2017, 36, 679−686】
 
2017年,Franziska Schoenebeck和Thomas J. Colacot等人报道了,利用新的一价钯催化剂{Pd(μ-Br)(PtBu3)}2用于催化芳基氯代物的C-N偶联反应。
     
J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 5194−5200】
 
       2016年,Leandro S. M. Miranda课题组报道了在AdBrettPhos/[PdCl(allyl)]2催化下,1,2,3-三氮唑选择性的在N2位置进行芳基化得到2-N-芳基-1,2,3-三氮唑类化合物。AdBrettPhos配体空间位阻更大,有利于生成2位氮芳基化产物。
         
J. Org. Chem. 2016, 81, 4540−4549】
 
       2015年,Buchwald课题组报道了α,α,α-三取代伯胺和芳基氯代物的偶联反应,通过动力学机理分析,需要同时加速氧化加成和还原消除两个历程,增加P取代基的给电子能力和空间位阻,而设计出了t-BuPhCPhos配体,并取得了很好的效果。
           
J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 3085−3092】
 
       另外Buchwald配体经常用于其他反应,如DavePhos用于环化羧基化反应【Org. Lett.,2019;DOI: 10.1021/acs.orglett.9b00156】,Ph-DavePhos用于催化烯基Catellani反应【Nature Chemistry, 2019, 11, 1106–1112 】,RuPhos催化下利用机械化学方法直接在空气中制备得到氧化加成产物【Chem. Sci.2019, 10, 5837–5842】,SPhos precatalysts用于Suzuki−Miyaura反应【J. Am. Chem. Soc2018, 140, 4335−4343】。

      
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